Isabella Rossellini s-a născut pe 18 iunie 1952 la Roma, în Italia. Este fiica unuia dintre cele mai controversate cupluri din istoria cinematografiei, actrița Ingrid Bergman și regizorul Roberto Rossellini. Are trei frați buni, din care o soră geamănă, și trei frați vitregi.
A devenit model la 28 de ani, apărând pe copertele mai multor reviste celebre. Primul succes în cinematografie a venit în 1985 când a apărut în filmul "Nopți albe". Rolul care i-a adus notorietatea a fost cel al lui Dorothy Vallens din "Catifeaua albastră". A fost căsătorită cu Martin Scorsese din 1979 până în 1982 și cu Jonathan Wiedemann din 1983 până în 1986. A fost iubita lui David Lynch din 1986 până în 1991 și a lui Gary Oldman în perioada 1994-1996.