Ellen DeGeneres s-a născut pe 26 ianuarie 1958 în Metairie, Louisiana. Mama ei era logoped, iar tatăl agent de asigurări. După divorțul părinților, Ellen s-a mutat cu mama și cu tatăl ei vitreg în Atlanta. Acolo a și făcut liceul, după care și-a luat diploma în științele comunicării la Universitatea din New Orleans.
DeGeneres și-a început cariera ținând specacole de stand-up comedy în cluburi și cafenele. Ea susținea la vremea respectivă că cea mai mare influență asupra umorului ei o aveau Woody Allen și Steve Martin. În 1982 a fost declarată de Showtime drept cea mai amuzantă persoană din SUA.
În 2001 a găzduit cu succes premiile Emmy, iar din 2003 și-a început propriul talk-show, The Ellen DeGeneres Show. Tot în 2003 a și pus voce pentru unul dintre filmele animate cu cel mai mare succes din istorie. Regizorul filmului a declarat că a ales-o pe ea pentru că în timpul show-ului ei a schimbat subiectul de cinci ori până a reușit să termine fraza. Din 2008 este căsătorită cu Portia de Rossi.