Billy Zane s-a născut pe 24 februarie 1966 în Chicago, SUA. Părinții lui erau amândoi actori amatori și fondatori ai unei școli de tehnică medicală. Numele lor de familie original era Zanikopoulos, dar a fost americanizat de bunicul lui Billy. Zane mai are o soră, Lisa, care este tot actriță.
Primele filme în care a jucat Billy au fost SF-uri, Back to the Future și Critters în 1985 și 1986. Succesul internațional a venit în 1989 după ce Zane a primit unul dintre rolurile principale în Dead Calm. Acesta a și rămas unul dintre cele mai mari roluri ale lui, alături de cele din Titanic și Twin Peaks.